siRNA، مخفف عبارت Small Interfering Ribonucleic Acid (اسید ریبونوکلئیک مداخله‌گر کوچک) است. به بیان ساده، siRNA نوعی مولکول RNA دو رشته‌ای است که گاهی اوقات به آن RNA مداخله‌گر کوتاه یا RNA خاموش‌کننده نیز گفته می‌شود.

siRNAها قطعات کوچکی از RNA دو رشته‌ای هستند که معمولاً حدود 21 نوکلئوتید طول دارند. این قطعات با داشتن دنباله‌های کوتاه (حدود دو نوکلئوتید) در انتهای '3 خود، می‌توانند در فرایند ترجمه پروتئین‌ها اختلال ایجاد کنند. این اختلال از طریق اتصال به RNA پیام‌رسان (mRNA) و ترویج تجزیه آن در توالی‌های خاص صورت می‌گیرد.

عملکرد siRNA

قبل از اینکه به طور دقیق بررسی کنیم siRNA چیست (و آن را با miRNA اشتباه نگیریم)، مهم است که با عملکرد کلی RNA آشنا شویم. RNA، یا اسید ریبونوکلئیک، نوعی اسید نوکلئیک است که در تمام سلول‌های زنده وجود دارد و به عنوان یک پیام‌رسان عمل می‌کند. این پیام‌رسان، دستورالعمل‌های DNA را برای کنترل سنتز پروتئین‌ها حمل می‌کند.

در ویروس‌ها، RNA و DNA هر دو می‌توانند اطلاعات ژنتیکی را حمل کنند.

siRNAها با هدف قرار دادن mRNAهای خاص و جلوگیری از تولید پروتئین‌های مربوطه، عمل می‌کنند. این فرآیند، "مداخله RNA" (RNA interference) یا به اختصار RNAi نامیده می‌شود و گاهی اوقات با نام‌های "خاموش‌سازی siRNA" یا "مهار siRNA" نیز شناخته می‌شود.

siRNAها از کجا می‌آیند؟

به طور کلی تصور می‌شود که siRNAها از رشته‌های بلندتر RNA منشاء می‌گیرند که از خارج از سلول وارد شده و تحت پردازش قرار می‌گیرند (RNAهای اگزوژن).

این RNAها اغلب از طریق وکتورهایی مانند ویروس‌ها یا ترانسپوزون‌ها (ژن‌هایی که می‌توانند موقعیت خود را در ژنوم تغییر دهند) وارد سلول می‌شوند. siRNAها در دفاع ضد ویروسی، تجزیه mRNAهای بیش از حد تولید شده، یا mRNAهایی که ترجمه آن‌ها متوقف شده است، و همچنین در جلوگیری از اختلال در DNA ژنومی توسط ترانسپوزون‌ها نقش دارند.

هر رشته siRNA دارای یک گروه فسفات '5 و یک گروه هیدروکسیل (OH) '3 است. آن‌ها از RNAهای دو رشته‌ای (dsRNA) یا RNAهای حلقه سنجاقی تولید می‌شوند که پس از ورود به سلول، توسط آنزیمی به نام دایسر (Dicer) برش داده می‌شوند. دایسر یک RNase III است که از RNase ها یا آنزیم‌های محدود کننده برای این کار استفاده می‌کند.

سپس siRNA وارد یک مجموعه پروتئینی چند زیرواحدی به نام کمپلکس خاموش‌سازی ناشی از RNAi (RISC) می‌شود. RISC یک mRNA هدف مناسب را "جستجو" می‌کند، سپس siRNA در آنجا باز می‌شود و گمان می‌رود که رشته آنتی‌سنس، با استفاده از ترکیبی از آنزیم‌های اندونوکلئاز و اگزونوکلئاز، باعث تخریب رشته مکمل mRNA می‌شود.

کاربردهای siRNA

هنگامی که یک سلول پستاندار با یک RNA دو رشته‌ای مانند siRNA مواجه می‌شود، ممکن است آن را به عنوان محصول جانبی ویروسی اشتباه گرفته و پاسخ ایمنی را آغاز کند. علاوه بر این، معرفی siRNA ممکن است باعث هدف‌گیری خارج از هدف ناخواسته شود، به طوری که پروتئین‌های غیرخطرناک دیگر نیز مورد حمله قرار گرفته و غیرفعال شوند.

معرفی بیش از حد siRNA به بدن می‌تواند منجر به رویدادهای غیر اختصاصی ناشی از فعال‌سازی پاسخ ایمنی ذاتی شود، اما با توجه به توانایی سرکوب هر ژن مورد نظر، siRNAها پتانسیل زیادی برای استفاده‌های درمانی دارند.

بسیاری از بیماری‌ها را می‌توان با مهار بیان ژن از طریق اصلاح شیمیایی siRNAها برای افزایش خواص درمانی آن‌ها، به طور بالقوه درمان کرد. برخی از خواصی که می‌توان آن‌ها را بهبود بخشید عبارتند از:

• افزایش فعالیت
• افزایش پایداری در سرم و کاهش هدف‌های خارج از هدف
• کاهش فعال‌سازی ایمونولوژیک

بنابراین، طراحی siRNA مصنوعی برای استفاده‌های درمانی به یک هدف محبوب در بسیاری از شرکت‌های داروسازی زیستی تبدیل شده است.